Farmacotherapie van het delirium

Bron: FTOnline / Master Pro — master Geneeskunde, 1e jaar (VU Amsterdam).
Auteurs: Drs. Ing. R. Mangon · Drs. J.J. Sikkens · Drs. H.M. Heller · Prof. Dr. Th.P.G.M. de Vries · Drs. C.J.L.H. Camps.

Leerdoelen

De student heeft kennis van:

• pathofysiologie, klinisch beeld en prognose van het delirium
• indeling in drie subtypes (hyperactief, hypoactief, gemengd)
• therapeutische doelen bij delier
• typische versus atypische antipsychotica
• standaardtherapie bij delier

Kernpunten

• Delier is een organisch psychiatrische stoornis — altijd gevolg van een lichamelijke oorzaak, intoxicatie of onthouding.
• Acuut begin, fluctuerend beloop, bewustzijnsstoornis als kern.
• Differentieer van dementie op tijdsverloop, bewustzijnsniveau en plukkerigheid — niet op vergeetachtigheid of oriëntatie.
• Causale behandeling staat voorop — antipsychotica zijn symptomatisch.
• Eerste keus medicamenteus: haloperidol (klassiek antipsychoticum).
• Contra-indicaties haloperidol: ziekte van Parkinson en Lewy-lichaampjes-dementie — dan atypisch.
• Bij alcoholonthouding: vitamine B1 parenteraal + benzodiazepine.
• Therapeutisch doel:
  • opheffen delirante staat door behandelen van de onderliggende oorzaak.
  • symptoomcontrole — voorkomen van angst, schade of gevaar; mogelijk maken van diagnostiek of behandeling.

Klinisch Beeld

Bron: Leerboek Psychiatrie (Hengeveld & van Balkom).

Drie subtypes

• Hyperactief delier — agitatie, plukkerigheid, hypervigilantie
• Hypoactief delier — sufheid, apathie, intrekking; vaak gemist
• Gemengd delier — afwisseling van beide

Diagnostiek

DSM-5-criteria

1. Bewustzijnsstoornis — verminderd besef van de omgeving, met verminderd vermogen aandacht te concentreren, vast te houden of te verplaatsen.
2. Verandering in cognitieve functie (geheugen, oriëntatie, taal) óf nieuwe waarnemingsstoornis, niet beter verklaard door reeds bestaande of ontwikkelende dementie.
3. Acute ontwikkeling (uren tot dagen) met fluctuerend beloop over de dag.
4. Aanwijzingen uit anamnese, lichamelijk onderzoek of laboratorium voor een somatische oorzaak, intoxicatie of onthouding.

Differentiatie delier vs. dementie

Aanvullend onderzoek

Standaardpakket bij delier-presentatie (UpToDate-algoritme):

• Lab: CBC, glucose, elektrolyten, creatinine, ureum (BUN), calcium, urineanalyse, pulse-oximetrie
• ECG — vóór start haloperidol vanwege QTc-risico
• Op indicatie:
  • CT-cerebrum bij trauma of focale afwijking
  • Lumbaalpunctie bij onverklaarde koorts of nekstijfheid
  • Vitamine B12 / foliumzuur, schildklier, EEG, MRI, geneesmiddelenspiegels, toxicologisch screen bij geen duidelijke etiologie

Epidemiologie

Risicofactoren

• Leeftijd — sterkste bekende risicofactor
• Dementie — 41% van mensen met dementie heeft delier bij opname;
  25% van delier-opnames blijkt later dementie te hebben
• Ernstige ziekte; visus- en gehoorstoornissen; ADL-stoornissen
• Alcohol- en opioïdgebruik

Etiologie

Pathofysiologie is grotendeels onbekend. Twee dominante hypotheses.

Neurotransmitterhypothese

• Gestoorde neurotransmitter-balans door verminderd oxidatief metabolisme in de hersenen (bv. hypoglykemie).
• Anticholinerge geneesmiddelen zijn aangetoond geassocieerd met cognitieve achteruitgang en delier.
• Verminderde cholinerge activiteit bij ouderen en dementie verklaart hun kwetsbaarheid.

Ontstekingshypothese

Cytokinen (interleukinen, interferon, tumornecrosefactoren) spelen een rol — relevant bij infectie, post-operatief, terminale ziekte.

Behandeling

Basisprincipes

1. Identificeer en behandel onderliggende somatische oorzaak.
2. Vermijd uitlokkende of verergerende factoren.
3. Voorkom verdere fysieke en cognitieve achteruitgang met goede zorg.
4. Controleer of behandel gevaarlijk of verstorend gedrag.

Niet-medicamenteus

• Hydratie handhaven; dehydratie corrigeren
• Mobiliseren — geen fixatie/restraints tenzij strikt noodzakelijk
• Geluid en prikkels reduceren; rustige omgeving
• Oriëntatie-prikkels: raam, klok, kalender, dag-/datumbord
• Bril en gehoorapparaat aanbieden
• Familie betrekken; geruststellen
• Bedside sitter overwegen
• Letten op complicaties:
  • ondervoeding · dehydratie · vallen · urineretentie · incontinentie · decubitus · contracturen

Medicamenteus — CBO-behandelalgoritme

A — Geen leverinsufficiëntie

1. Haloperidol — zie doseringsschema
2. Bij onvoldoende sedatie / autonome hyperactiviteit: diazepam-loading2 mg i.m./i.v. per ½ uur tot sedatie bereikt, max 100 mg
3. Bij onvoldoende effect → additie:
   • lorazepam 0,5-2 mg (oraal of parenteraal), of
   • oxazepam 10-200 mg (oraal)

B — Leverinsufficiëntie

1. Haloperidol — zie doseringsschema
2. Bij onvoldoende sedatie / autonome hyperactiviteit: lorazepam-loading2 mg i.m./i.v. per ½ uur tot sedatie bereikt, max 20 mg(lorazepam i.p.v. diazepam: korte halfwaardetijd, geen actieve metabolieten)

C — Onthouding van alcohol

1. Vitamine B1 100-250 mg parenteraal als B-combinatiepreparaat
2. Op geleide van lever(in)sufficiëntie: haloperidol — zie tak A of B

D — Onthouding van andere middelen

• Zo nodig symptomatisch behandelen.

E — Ziekte van Parkinson

1. Parkinson-medicatie saneren in overleg met neuroloog
2. Geen effect → overweeg:
   • clozapine in lage dosering, of
   • olanzapine of quetiapine, of
   • cholinesteraseremmer (bv. rivastigmine)

F — Pre-existente cognitieve achteruitgang (dementie)

1. Haloperidol — zie doseringsschema
2. Onvoldoende effect → eventueel cholinesteraseremmer, bv. rivastigmine

G — Intoxicatie door middel(en)

1. Middel staken
2. Zo nodig symptomatisch behandelen
3. Bij persisteren → andere diagnose overwegen

H — Intoxicatie door anticholinerg middel

1. Middel staken
2. Lichte tot matig ernstige symptomen → Diazepam 10 mg / 4 uur tot effect, daarna staken
3. Matig ernstig tot ernstig → Fysostigmine 1-2 mg i.v. (effect na 30-60 min); ECG-monitoring op IC noodzakelijk

Ernstige extrapiramidale bijwerkingen

• Haloperidol verlagen
• Overweeg: atypisch antipsychoticum / trazodon / cholinesteraseremmer

Bij effect en stabiel klinisch beeld

• Medicatie geleidelijk afbouwen.

Doseringsschema haloperidol

Bijwerkingen haloperidol

Klassiek vs. atypisch — kanttekeningen

• Klassieke antipsychotica (haloperidol, pimozide, chloorpromazine, zuclopentixol): uitgesproken antidopaminerg (D2) — meer extrapiramidale bijwerkingen.
• Atypische antipsychotica (aripiprazol, clozapine, risperidon, olanzapine, quetiapine): gerapporteerd minder EPS, mogelijk werkzamer op negatieve symptomen.
• Harde definitie van "atypisch" ontbreekt; alleen voor clozapine is bewijs uit studies met optimale dosis-vergelijking solide.
• Veel atypisch-vs-klassiek-studies vergeleken atypisch met te hoge haloperidol-doseringen — EPS daar oververtegenwoordigd.
• Negatieve symptomen reageren op lage doseringen haloperidol; hoge doseringen verergeren ze juist.

Volgens Ray et al. 2009 (NEJM)

Sleutelbevindingen voor klinische besluitvorming:

• Zowel typische als atypische antipsychotica verhogen het risico op plotse hartdood — atypisch is niet "veilig" op dit punt.
• Bij clozapine is de kans op overlijden door agranulocytose groter dan door clozapine-gerelateerde plotse hartdood — daarom is bloedmonitoring de primaire bezorgdheid.

Therapeutisch doel

WHO 6-step, stap 2 — vóór je de middelkeuze maakt:

1. Opheffen van de delirante staat door behandeling van de onderliggende oorzaak.
2. Symptoomcontrole — voorkomen van angst, schade of gevaar; mogelijk maken van noodzakelijke diagnostiek of behandeling.

Sedatie is geen primair doel. Sederen "om de patiënt rustig te krijgen" zonder oorzaakanalyse mist de behandeling.

Controles

• Klinisch beeld dagelijks; gebruik DOSS (Delirium Observatie Screening Schaal) of CAM (Confusion Assessment Method)
• ECG vóór start haloperidol en bij dosisverhoging — QTc
• Vocht-, elektrolyt- en glucosebalans
• Mobilisatie en huidcontrole (decubitus)
• Bij effect en stabilisatie: haloperidol geleidelijk afbouwen

Verwijzen of consulteren

• Spoed — neuroloog bij focale neurologische uitval; intensivist bij hemodynamische instabiliteit of behoefte aan continue haloperidol-infusie
• Neuroloog bij ziekte van Parkinson — saneren van parkinsonmedicatie
• Klinisch geriater / ouderenpsychiater bij therapie-resistent of pre-existente cognitieve stoornis
• Verslavingsarts bij onthoudingsdelier met polymiddelengebruik

Casus — dhr. de Boer

Beloop: delier verdwenen na enkele dagen → haloperidol afgebouwd → overgeplaatst naar somatisch verpleeghuis voor revalidatie.